Kolesterolforskning
Kolesterol är ett livsviktigt ämne, som finns i kroppens alla celler. Allra mest finns i hjärnan och man vet att det har stor betydelse för en rad centralnervösa funktioner. Om balansen mellan syntes, upptag och utflöde av kolesterol rubbas kan detta få förödande konsekvenser. För lite kolesterol i hjärnan kan till exempel ge upphov till neurologiska och mentala rubbningar; för mycket kolesterol i cirkulationen kan täppa till artärerna och orsaka hjärt- och kärlsjukdomar.
Mycket forskning har under åren ägnats åt kolesterol, men fortfarande görs nya upptäckter. En av dem som i hög grad har fokuserat sin forskning på kolesterol, dess funktion och betydelse, är professor Ingemar Björkhem vid Karolinska Institutets institution för medicinsk laboratorievetenskap och teknik.
En stor del av hans forskning är koncentrerad på reglering av olika nyckelenzym, särskilt samspelet mellan enzym som styr bildning och nedbrytning av kolesterol. Professor Björkhem och hans forskargrupp står bakom det senaste genombrottet, som gäller tidigare helt okända mekanismer för kolesteroltransport. I det ena fallet gäller det hur makrofagerna (celler som utvecklas från vissa vita blodkroppar) gör sig av med kolesterol, i det andra hur kolesterolet i hjärnan tar sig förbi blod–hjärn-barriären.
– Makrofager spelar en nyckelroll vid åderförkalkning. I ett tidigt stadium av denna process sker en ackumulering av kolesterol i dessa celler, som omvandlas till ”skumceller”. Balansen mellan upptag och eliminering av kolesterol i makrofagerna har alltså stor betydelse för utveckling av åderförkalkning, säger Ingemar Björkhem.
– Det vi nu har upptäckt är att makrofager kan omvandla kolesterol till de två mer polära, det vill säga vattenlösliga, metaboliterna 27-hydroxykolesterol och kolestensyra. Detta sker med hjälp av enzymet sterol 27-hydroxylas, som finns i de flesta celler men i särskilt hög grad i makrofager. Dessa båda ämnen kan transporteras ut ur cellen betydligt lättare än kolesterol. När de nått cirkulationen transporteras de snabbt till levern, där de omvandlas till gallsyror.
Bakgrunden till upptäckten är följande: Redan på 1980-talet kunde Ingemar Björkhem och en norsk forskargrupp visa att patienter med den sällsynta metabola sjukdomen cerebrotendinös xanthomatos (CTX) saknar sterol 27-hydroxylas. Dessa patienter utvecklar xanthom, det vill säga en ansamling av kolesterol i vissa av kroppens vävnader, samt tidig åderförkalkning. Trots detta har de normala nivåer kolesterol i blodet. Misstanken uppstod då att enzymet kunde ha betydelse för kolesteroltransporten ut ur cellerna. Ett stort antal mutationer i genen som kodar för detta enzym har nu definierats.
Ingemar Björkhem samarbetar bland annat med en israelisk forskargrupp för att se om man genom att överuttrycka enzymet kan förhindra att makrofagerna omvandlas till skumceller och därmed också påverka utveckling av åderförkalkning. Forskarna har hittills vid provrörsförsök lyckats åstadkomma ett överuttryck i makrofager. Nästa steg blir försök i djurmodeller.
– Om vi lyckas med det skulle denna princip på sikt också kunna utnyttjas terapeutiskt i kliniska sammanhang på patienter med begynnande åderförkalkning, säger Ingemar Björkhem.
Det vanligaste och mest framgångsrika sättet att idag påverka åderförkalkningsprocessen är att åstadkomma en generell sänkning av kolesterolhalten i cirkulationen, framför allt med hjälp av kolesterolsynteshämmare (statiner). Den nya kunskapen skulle enligt Björkhem kunna tänkas ge upphov till mer specifika terapeutiska strategier i framtiden, som koncentrerar sig på makrofagernas kolesterolomsättning. Den nyupptäckta transportvägen för kolesterol kan betraktas som en ”försvarsmekanism”, som utnyttjas då vissa celler utsätts för mycket kolesterol. Mekanismen fungerar därmed som ett komplement till den klassiska vägen via lipoproteinet HDL (high density lipoprotein). Detta drar ut kolesterolet från cellmembranen och transporterar det till levern. I levern omvandlas kolesterolet till gallsyror, som kan elimineras via gallan i vattenlöslig form.
Det är möjligt, säger Björkhem, att den nya transportvägen har större betydelse i samband med hög kolesterolbelastning än vid låg. Försök på möss, som saknar sterol 27-hydroxylas, visar att de inte utvecklade åderförkalkning vid normal kost. Men när de sattes på en diet med mycket kolesterol dog hälften av mössen efter tre månader. Den exakta orsaken till deras död har dock ännu inte fastställts. Ingemar Björkhem berättar vidare att den nyupptäckta mekanismen tycks ha särskilt stor betydelse för kolesterol i lungorna.
– Den ena metaboliten, kolestensyra, verkar komma nästan enbart från lungorna, i huvudsak från lungmakrofager och alveolära celler, men också från andra typer av celler i lungorna. Vi har till exempel kunnat se att vid förlust av ena lungan sjunker halten av kolestensyra till ungefär hälften.
Ingemar Björkhem berättar att han och hans grupp nyligen visat med hjälp av immunoelektronmikroskopi att sterol 27-hydroxylas tycks vara ansamlat till de ställen i alveolarcellerna som innehåller lungsurfaktant, en blandning av bland annat olika sorters fettämnen. Då kolesterolet i surfaktanten kan påverka dess förmåga att minskaytspänningen i lungan, kanske enzymet har betydelse föratt hålla nere kolesterolkoncentrationen i denna viktiga lipidfraktion.
En första praktisk konsekvens av upptäckten att cirkulerande kolestensyra kommer från lungorna kan tänkas bli inom diagnostiken. Studier hittills tyder på att patienter med lungsjukdomar som minskar mängden metaboliskt aktiv lungvävnad har lägre nivåer av cirkulerande kolestensyra.
Ann-Marie Dock